Forschung

Das Ziel der Vereinigung Dravet Syndrom Schweiz ist es, die Lebensqualität von Personen mit Dravet-Syndrom durch Förderung der medizinischen Forschung sowie durch Information und Sensibilisierung zu verbessern.

Seit der Gründung unseres Vereins konnten wir bereits rund CHF 150’000 in die Dravet Forschung investieren. Dies war möglich Dank des riesigen Engagements der Läuferinnen und Läufern des DRAVET RUN FOR A CURE 2012 und 2013 in Bern und der grossen Zahl von Spenderinnen und Spendern, die unsere Organisation seit der Gründung unterstützen.

Unterstützte Forschungsprojekte

Call for proposals

2019

2019 haben um ersten Mal zwei europäische Patientenorganisationen einen «Call for Proposals» für ein 2-jähriges Forschungsprojekt in der Höhe von 110‘000 Euro lanciert. Sie ebneten damit den Weg zu neuen Behandlungsformen.

Im März 2019 lancierten wir gemeinsam mit der «Gruppo Famiglie Dravet Onlus» (GFD), Mailand, einen «Call for Proposals». Das Ziel des Projektes ist es, das Krankheitsbild des Dravet-Syndroms besser zu verstehen und den Weg für neue Therapien zu ebnen, die letztendlich zu einer besseren Lebensqualität für Menschen mit dem Dravet-Syndrom führen sollen.

An diesem Evalutationsprozess sind sowohl ein Internationales Wissenschaftliche Komitee als auch eine Laienkommission beteiligt. Die Laienkommission setzte sich aus Eltern, Vorstandsmitgliedern und Freiwilligen der beiden Geldgeberorganisationen zusammen. Das Internationale Wissenschaftskomitee überprüft die eingereichten Projekte und unterbreitet entsprechende Empfehlungen der Laienkommission. Die Laienkommission entscheidet anschliessend entscheiden, welches Projekt finanziert wird.  

Ende Oktober 2019 hat die Laienkommission entschieden, dass die 110‘000 Euro an Dr. Gaia Colasante vom San Raffaele Institut in Mailand gehen für ein zweijähriges Projekt mit dem Titel: A support for gene therapy studies – reversibility in Dravet syndrome.

Umkehrbarkeit des Dravet-Syndroms – Eine Unterstützung für Gentherapie-Studien

2019-2021

Gaia Colosante, PhD, San Raffaele Institut, Mailand

Gentherapien für genetische Erkrankungen des zentralen Nervensystems wurden dank grossen Fortschritten in der Entwicklung von viralen Vektoren, welche die Blut-Hirn-Schranke passieren können, zu einer realen Möglichkeit. Damit können therapeutische Gene zum Gehirn gebracht werden, welche dort die meisten Astrozyten und Neuronen hoch effizient umwandeln können. Im Wissen, dass die SCN1A-Codiersequenz zu lang ist für diese Adeno-Assoziierten Vektoren (AAV), versucht die Dravet-Syndrom-Forschung, diese Grenze zu überwinden. Sie entwickelt alternative Gentherapie-Strategien wie das Verstärken der Expression des gesunden Allels, um die Haploidinsuffizienz von SCN1A zu eliminieren.

Alle diese Studien basieren indirekt auf der Annahme, dass die Symptome des Dravet-Syndroms bei einer erneuten Expression von Nav1.1 auf ein physiologisches Niveau rückgängig gemacht werden können. Allerdings ist die Möglichkeit sowie der Grad der Symptomumkehrung nach ihrem Einsetzen noch nicht eindeutig bewiesen.

Dank eines neuen Dravet-Maus-Modells, welches in unserem Labor entwickelt wurde, werden wir diese offenen Fragen beantworten. In dieser Mauslinie ist das endogene SCN1A-Gen durch den Einbau einer STOP-Kassette in ein Intron des SCN1A-Gens stummgeschaltet; durch die Zugabe eines Cre-Rekombinase-Proteins wird die STOP-Kassette entfernt, wodurch das stummgeschaltete Allel wieder normal funktioniert und normale Nav1.1-Niveaus erreicht werden. In diesem Modell sind unsere Ziele:
1) nach Einsetzen der Symptome wieder ein normales Niveau der Nav1.1-Expression im gesamten Gehirn zu erreichen, um die Umkehrbarkeit sowohl von Anfällen als auch von Verhaltensveränderungen zu beurteilen.
2) die erneute Expression von Nav1.1 nur im Hippocampus, um zu beurteilen, ob die Gen-Korrektur in einer minimalen Hirnregion für eine Symptomumkehrung oder -verbesserung genügen kann.

Alle diese Studien basieren indirekt auf der Annahme, dass die Symptome des Dravet-Syndroms bei einer erneuten Expression von Nav1.1 auf ein physiologisches Niveau rückgängig gemacht werden können. Allerdings ist die Möglichkeit sowie der Grad der Symptomumkehrung nach ihrem Einsetzen noch nicht eindeutig bewiesen.

Gentherapie-Forschung (UCL)

2019-2021

Mit 10’000 Euro unterstützten wir das Projekt «Novel genetic upregulation of SCN1A in Dravet Syndrome» der University College London (UCL).

Neuropathogenische Haploinsuffizienzen stellen eine Gruppe von schweren genetischen Erkrankungen dar, für die es zurzeit noch keine Heilung gibt. Die Anzahl der Erkrankungen dieser Gruppe nimmt zu. Professor Simon Waddington und Dr. Rajvinder Karda, die beiden Co-Forscher, möchten Virale Vektoren für eine Gentherapie herstellen. Mittels dieser Vektoren könnten dann Patienten mit einer fehlerhaften SCN1A-Funktion therapiert werden. Die Forschungsarbeit beginnt Anfang Mai 2019 und dauert 24 Monate. 

www.ucl.ac.uk

mRNA-Therapie (Triest)

2018-2020

Zusammen mit fünf weiteren europäischen Dravet-Organisationen, alle Mitglieder der Dravet Syndrome European Federation (DSEF) haben wir 2018 das Projekt «Combined transcriptional-trans­lational RNA therapy of SCN1A haploidinsufficiency» mitfinanziert.  

Antonello Mallamaci, SISSA, Triest, Italien

Jedes Gen in unserem Körper gibt es in doppelter Ausführung. Un­glücklicherweise ist bei einer genetischen Erkrankung eine der beiden Kopien defekt und es entsteht somit ein nichtfunktionierendes Proteinprodukt. In Nervenzellen kann eine ungenügende Anzahl eines funktionellen Proteins zu schweren Symptomen wie Epilepsie und anderen neuropathologischen Zuständen führen. Dies trifft speziell beim Dravet-Syndrom zu, bei dem der Verlust einer gesunden Kopie des SCN1A-Gens die Hauptursache für die schwerwiegenden Symptome ist. Das SCN1A-Gen kodiert für einen spezifischen Neuronenkanal, welcher die elektrische Aktivität in unserem Hirn limitiert. Auch mit den heute verfügbaren Methoden ist es leider nicht möglich, diese genetischen Defizite im postnatalen Hirn auszugleichen. Wir möchten dieses Problem lösen, indem wir mit der gesunden Ko­pie des Gens arbeiten. Wir möchten die Synthese seiner mRNA und der Proteinprodukte (respektive Translation und Transkription) stimulieren, um ein genügend hohes Level an funktionalem Protein zu bekommen. Dies soll dank einer Kombination innovativer und selektiver RNA-basierter Wirkstoffe erreicht werden, welche kürzlich in unserem Lab entwickelt wurden. Auf diesem Weg wird versucht, ein ausreichendes Niveau von funktionierenden Proteinen wiederherzustellen: eine «kleine Aktivierungs-RNA» (saRNA), ein «RNA-programmierbares Enzym» (genannt NMHV) sowie eine weitere künstliche RNA die zur Gruppe der SineUp RNAs gehört. Unsere ersten Ergebnisse in Maus Modell zeigen, dass diese Wirkstoffe die Tran­skription und Translation des SCN1A-Gens fördern und somit das Protein-Level mit der funktionierenden Gen-Kopie wiederherstellen können. Dies lässt uns vermuten, dass eine ähnliche Vorgehensweise die SCN1A-Defizite bei Dravet-Patienten beheben könnte.

Bevor jedoch die Anwendung auf menschliche Nervenzellen übertragen werden kann, müssen folgende vier Schlüsselfragen geklärt werden: (1) Reicht die Stimulation der mRNA und der Protein-Synthese tatsächlich aus, um ausreichend Protein-Produkte in Nerven­zellen mit nur einer funktionierenden SCN1A-Kopie herzustellen? (2) Funktioniert die angestrebte SCN1A-Stimulation – bereits In vitro getestet – auch genügend gut im lebenden Hirn? (3) Beeinflussen oder «stören» diese SCN1A -stimulierenden Wirkstoffe andere Gene? (4) Entsprechen diese Wirkstoffe der feinen physiologischen SCN1A-Regulation? Antworten auf diese vier Fragen zu finden ist das Hauptziel unseres Projektes. Die Fragen 1, 3 und 4 werden wir In vitro angehen, in Kulturen aus neuronalen Zellen der Maus mit nur einer funktionierenden SCN1A-Kopie, welche instruiert ist, unsere «therapeutischen RNAs» mittels viralen Vektoren zu produzieren. Die Frage 2 werden wir In vivo mittels jungen Mäusen mit einem SCN1A-Defizit behandeln, deren Nervenzellen mit Hilfe von intravenös verabreichten viralen Vektoren dazu angeregt werden sollen, solche RNA zu generieren.

Die Durchführung dieser Studie soll die notwendigen Grundlagen schaffen, um eine solche Therapie bei Menschen mit einer SCN1A-Mutation wie auch bei anderen Epilepsieformen, bedingt durch einen genetischen Defekt, anwenden zu können.

Weitere Informationen zum Projekt: www.dravet.eu und www.sissa.it

Mouse Model Validation Project

2016

Im Jahr 2016 haben wir eine weitere Studie unterstützt: das Validierungsverfahren des ‚Dravet Mouse Models‘, dessen Entwicklung wir gemeinsam mit DSF Spain finanzierten. Bis heute wurden bereits über 150 gesunde Mäuse an Forscher in der ganzen Welt versandt. Die Wissenschaftler vesuchen mit Hilfe der Mäuse herauszufinden, wie das Dravet Syndrom entsteht und warum es zu kognitiven Problemen kommt. Es wurden auch bereits neue therapeutische Ansätze wie die Gentherapie getestet. Einige Labors warten jedoch noch immer ab, ob die Mäuse auch tatsächlich das Dravet Syndrom entwickeln. Das Projekt, das wir dieses Jahr zusammen mit weiteren europäischen Patientenorganisationen mitfinanzierten, prüft sämtliche Eigenschaften der Mäuse und wie sehr deren Symptome denjenigen von Patienten mit Dravet Syndrom gleichen. Die Studie wurde diesen Sommer vom ‚Jackson Laboratories‘ (USA) in Zusammenarbeit mit der Dravet Syndrome Foundation Spain durchgeführt. Aktuell werden die Daten ausgewertet, die Resultate sind soweit positiv. Es konnte bestätigt werden, dass die Mäuse mit der SCN1A-Mutation verschiedene Symptome entwickeln, u.a. Krampfanfälle, Wahrnehmungsstörungen, Hyperaktivität, repetitive Bewegungen sowie eine Vielzahl von motorischen Problemen. Diese Mäuse mit Dravet Syndrom sind sehr sozial und interagieren sehr gut mit andern Mäusen. Soziale Probleme, die mit Autismus in Verbindung stehen, treten bei diesen Mäusen nicht auf. Die Mäuse werden uns also nicht nur helfen, Lösungen für eine verbesserte Therapie der Epilepsie zu finden, sondern auch für die kognitiven und motorischen Schwierigkeiten sowie Verhaltensauffälligkeiten, die bei Menschen mit Dravet Syndrom häufig auftreten. Die Forscher arbeiten zurzeit an einer wissenschaftlichen Publikation, damit die Resultate und die Forschungsprotokolle öffentlich zugänglich werden. Die Studienergebnisse werden
am ‚Society for Neuroscience Congress‘ sowie am ‚American Epilepsy Society Congress‘ Ende 2016 präsentiert.

Pharmacogenomic high-throughput screening

2015-2016

Ende 2015 unterstützten wir das Projekt ‚Pharmagenomic high throughput screening‘ mit CHF 20’000 und trugen massgeblich dazu bei, dass dieses seit drei Jahren laufende Forschungsprojekt im 2016 weitergeführt werden konnte. Die Dravet Syndrome Foundation Spain leitet dieses Projekt in Zusammenarbeit mit der Universität Barcelona und der Universität Miguel Hernández (Spanien). Das Ziel dieser Studie ist es, möglichst viele zugelassene Medikamente mittels Hochdurchsatz-Screeing im Labor zu testen, um zu sehen, ob eines dieser Medikamente die Aktivität des Natrium Kanals Nav1.1 erhöht oder die des Kanals Nav1.6 reduziert. Da die Entwicklung eines neuen Medikamentes viele Jahre dauert, ist es wichtig herauszufinden, ob ein bereits bekannter, für eine andere Krankheit zugelassener Wirkstoff diese Eigenschaften aufweist. In den letzten 3 Jahren wurden bereits über 800 Wirkstoffe in verschiedenen Experimenten geprüft. Die Forscher konnten jedoch kein Medikament finden, dass die Aktivität von Nav1.1 erhöht hätte. Das spanische Team wird jedoch weiterhin Medikamente testen, die auch weitere Natrium-Kanäle beeinflussen und somit indirekt helfen könnten, die reduzierte Aktivität von Nav1.1 bei Menschen mit dem Dravet Syndrom zu kompensieren. Die Pharmafirma Lundbeck, die den Wirkstoff Clobazam entwickelt hat, versuchte ebenfalls, neue Verbindungen aus ihren eigenen Wirkstoffen zu identifizieren, welche die Aktivität von Nav1.1 erhöhen könnten. Auch Lundbecks Tests blieben ohne Resultat. Bis heute sind die Wirkstoffe, die die Natrium-Kanäle aktivieren können, giftig und können für medizinische Zwecke nicht genutzt werden (z.B. Gifte in Froschhaut und Skorpionen). Dieses Projekt hat uns aufgezeigt, dass es sehr schwierig wird, einen Wirkstoff zu finden, der die Aktivität von Nav1.1 erhöht und dass wir diesen vermutlich nicht unter den zugelassenen Medikamenten finden werden. Es ist deshalb sehr wahrscheinlich, dass nicht mit der herkömmlichen Medizin respektive den bekannten Medikamenten mehr Nav1.1 produziert werden kann, sondern mittels neuartiger Therapien.

Zebrafischforschung

2014-2015

Die Zebrafischforschung der Firma Theracule (Luxemburg) unter der Leitung von Dr. Alex Crawford haben wir für ein Jahr mit CHF 25’000 co-finanziert, zusammen mit Dravet-Syndrom e.V. und Dravet Syndrome Foundation Spain.
Wie bei anderen Tiermodellen, wird bei den Dravet-Zebrafischen die Aktivität des SCN1A-Gens blockiert, was zu einem nicht funktionierenden Natriumkanal in den Nervenzellen führt: Die kleinen Zebrafische zeigen spontane epileptische Anfälle (epileptische Aktivität im EEG), Temperatursensibilität, und Therapieresistenz gegenüber Antiepileptika.
Im April 2015 konnte Theracule die neuen Installationen mit einer Kapazität von 40’000 Zebrafischen mit einem automatischen Fütterungssystem in Betrieb genommen werden, was optimale Bedingungen für die Aufzucht gewährleistet.

Arzneimittel-Screening: Eine Bibliothek von über 7000 zugelassenen Arzneimitteln und Wirkstoffen konnte während des Finanzierungsjahres identifiziert werden, um diese auf ihr antiepileptisches Potential hin zu prüfen.

Kognition: In dieser Versuchsreihe wird ermittelt, ob Dravet Zebrafische geeignet sind, die kognitiven Beeinträchtigungen des Dravet Syndroms abzubilden, um neue Antiepileptika und mögliche Arzneimittel-Kandidaten zu testen, welche kognitive Beeinträchtigungen verhindern. In den ersten Versuchen seit Sommer 2014 lag der Fokus vor allem in der Optimierung des Entwicklungsstadiums der Larven und weitere Studienparameter wurden festgelegt.

Dravet Mouse Model

2013-2015

Die Vereinigung Dravet Syndrom Schweiz konnte dank der grossen Zahl von Spenderinnen und Spendern, die den Verein seit der Gründung unterstützten das medizinische Forschungsprojekt „Dravet Mouse Model“ (2013-2015) der Dravet Syndrome Foundation Spain co-finanzieren. Mit diesem für alle Forscher frei zugänglichen Maus Modell soll die Entwicklung einer Heilung des Dravet Syndroms gefördert werden. 

Die Dravet Mäuse sind seit Sommer 2015 da! Wissenschaftler aus der ganzen Welt können das „Dravet Mouse Model“ nun beim Jackson Laboratory (USA) bestellen.

Mehr über die Wichtigkeit von Maus-Modellen für Seltene Krankheiten von Julian Isla, Präsident DSEF, und Ana Mingorance, scientific director Dravet Syndrome Foundation Spain, können Sie hier lesen (veröffentlicht im Orphan Drug Summit Journal).