Le but de l’Association Syndrome de Dravet Suisse est d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes par le syndrome de par le soutien de la recherche médicale, la sensibilisation et l’information.
Durant les deux premières années de l’association, 50’000 Francs ont étés investis dans la recherche sur le syndrome de Dravet : Grâce à l’énorme engagement des coureurs et coureuses du DRAVET RUN FOR A CURE 2012 à Berne et au grand nombre de donateurs qui soutiennent l’association depuis sa création, nous avons aussi pu soutenir, rapidement après notre création, l’important projet de la Dravet Syndrome Foundation Spain intitulé “open access Dravet mouse model”, à hauteur de 25’000 Francs. Que notre jeune et petite association ait pu investir une année plus tard une seconde grosse somme d’argent dans la recherche a été possible grâce aux profits de la seconde course DRAVET RUN FOR A CURE 2013 ainsi qu’aux nombreuses donations. Et l’histoire de succès continue…
Financement de projets de recherche jusqu’à présent
Call for proposals
2019
Pour la première fois, deux organisations européennes de patients ont lancé un appel de projets de recherche de deux ans d’un montant total de 110 000 Euros, visant à préparer le terrain pour de nouveaux traitements.
Un appel de projets a été lancé le 18 mars 2019 sous forme d’action collaborative entre l’Association Suisse Syndrome de Dravet (ASDS) et le Gruppo Famiglie Dravet Onlus (GFD), Milan, Italie. Les deux organisations, toutes deux vouées à l’amélioration de la vie des personnes atteintes du syndrome de Dravet et de leurs familles, libèreront des fonds d’un montant total de 110 000 euros pour financer un projet de recherche d’une durée de deux ans, visant à comprendre la pathogénie du syndrome de Dravet et à préparer le terrain pour de nouveaux traitements qui amélioreront la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome de Dravet.
Fin octobre 2019, le Comité laïque a décidé que les 110 000 euros annoncés iront au Dr Gaia Colasante de l’Institut San Raffaele de Milan pour un projet de deux ans intitulé : Un soutien aux études de thérapie génique – réversibilité dans le syndrome de Dravet.
Un soutien pour les études de thérapie génique: la réversibilité du syndrome de Dravet
2019-2020
Gaia Colosante, PhD, San Raffaele Institut, Milan
La thérapie génique pour les maladies génétiques affectant le système nerveux central est devenue une réelle possibilité grâce aux progrès considérables réalisés dans le développement de vecteurs viraux capables de traverser la barrière hémato-encéphalique pour délivrer des gènes thérapeutiques au cerveau et y effectuer une transduction très efficace de la plupart des astrocytes et neurones. Consciente du fait que la séquence codante de Scn1a est extrêmement longue pour tenir dans ces vecteurs adéno-associés (AAV), la communauté scientifique impliquée dans le syndrome de Dravet (DS) tente de surmonter cette limite en développant des stratégies alternatives de thérapie génique basées sur la surexpression de l’allèle sain du gène pour sauver l’haploinsuffisance de Scn1a.
Toutes ces études reposent indirectement sur l’hypothèse que les symptômes de la DS peuvent être compensés lors de la ré-expression de Nav1.1 à un niveau physiologique. Cependant, la faisabilité même ainsi que l’étendue possible de la compensation des symptômes après leur apparition n’ont encore jamais été clairement démontrées.
Nous allons adresser cette question grâce à un nouveau modèle de souris DS, récemment créé dans notre laboratoire. Dans cette lignée de souris, le gène Scnla endogène est réduit au silence par l’insertion d’une cassette STOP dans un intron du gène Scnla; en délivrant une protéine recombinase Cre, la cassette STOP est retirée et l’allèle mutant peut être reconstitué en tant qu’allèle Scn1a fonctionnel et ré-exprimer des niveaux normaux de Nav1.1. Dans ce modèle, nous visons à:
1) reconstituer le niveau d’expression normal de Nav1.1 dans tout le cerveau après l’apparition des symptômes, afin d’évaluer le niveau de compensation des symptômes en termes de crises et de modifications du comportement.
2) ré-exprimer Nav1.1 uniquement dans l’hippocampe afin de déterminer si la correction génétique dans une région cérébrale restreinte peut suffire à la compensation ou à l’amélioration des symptômes.
Notre étude se poursuivra parallèlement à toutes les approches de thérapie génique en cours de développement dans le domaine de la DS et les rendra plus proches d’une application directe chez les patients.
Recherche en thérapie génique (UCL)
2019-2021
Nous soutenons également à hauteur de 10’000 Euros le projet «Une nouvelle activation génétique du SCN1A dans le syndrome de Dravet» de l’University College London (UCL).
Les haplo-insuffisances neuropathogènes forment une classe émergente de maladies génétiques graves pour lesquelles aucun traitement n’est actuellement disponible. Le Professeur Waddington et le Dr. Karda, co-chercheurs principaux, proposent de générer des vecteurs de thérapie génique viraux, comme première étape vers la mise au point de dispositifs de traitement thérapeutique de patients présentant une fonction SCN1A défectueuse. Les travaux à l’University College London commenceront au début du mois de mai 2019, pour une période de 24 mois.
Thérapie d’ARN – Triest
2018-2020
Avec cinq autres organisations européennes de Dravet, toutes membres de la Fédération Européenne du Syndrome de Dravet (DSEF), nous avons co-financé le projet « Thérapie transcriptionnelle-translationnelle par ARN de l’insuffisance haploïde de SCN1A » en 2018.
Antonello Mallamaci, SISSA, Trieste, Italie
Chaque gène de notre corps est présent en deux exemplaires. Malheureusement, lorsqu’une maladi génétique est présente, l’une des deux copies du gène est mutée et code pour une protéine défectueuse. Dans les cellules nerveuses, l’absence de la quantité appropriée de protéines fonctionnelles peut conduire à des anomalies profondes pouvant causer de l’épilepsie et d’autres états neuropathologiques. Dans le cas particulier du syndrome de Dravet, la perte d’une copie saine du gène Scn1a, codant pour un canal neuronal spécifique limitant l’activité électrique de notre cerveau, est le principal responsable des symptômes associés à la maladie.
Les méthodologies actuellement disponibles sont incapables de corriger les déficiences génétiques dans le cerveau post-natal.
Notre stratégie consiste à agir sur la copie saine du gène défectueux, en stimulant délicatement la synthèse de ses produits ARNm et protéines (transcription et traduction, respectivement), essayant ainsi de restaurer des niveaux suffisants de protéines fonctionnelles.
Ceci sera réalisé grâce à une combinaison de médicaments innovants et sélectifs à base d’ARN récemment développés dans notre laboratoire: un « petit ARN activateur » (ARNs), une « enzyme ARN programmable » (appelée NMHV) et un autre ARN artificiel de la famille des ARN SineUp; Des études antérieures menées dans notre laboratoire dans un système modèle de souris ont montré que ces médicaments peuvent spécifiquement promouvoir la transcription et la traduction du gène Scn1a murin, respectivement, rétablissant ainsi potentiellement des niveaux de protéines Scn1a normaux chez les souris ayant une copie fonctionnelle de ce gène. Cela suggère qu’une approche similaire pourrait corriger les déficits du gène SCN1A chez les patients Dravet.
Quatre questions clés doivent encore être résolues avant de passer à des expériences dans les cellules neuronales humaines: 1) la stimulation de l’ARNm et la synthèse des protéines sont-elles vraiment suffisantes pour restaurer la bonne quantité de protéines dans les cellules neurales avec une copie fonctionnelle Scn1a? (2) notre stimulation Scn1a ciblée – déjà testée in vitro – fonctionne-t-elle bien dans le cerveau vivant? (3) nos médicaments stimulants Scn1a dérangent-ils les autres gènes? (4) ces médicaments sont-ils conformes à la réglementation physiologique fine du Scn1a?
Fournir des réponses à ces questions est l’objectif principal de notre projet.
Les questions 1), 3) et 4) seront abordées par des expériences réalisées in vitro, sur des cultures de cellules neuronales de souris portant une seule copie fonctionnelle de SCN1A et chargées de produire nos «ARN thérapeutiques» au moyen de vecteurs viraux biosécurisés. De plus, pour répondre à la question 2), des expériences in vivo seront effectuées chez de jeunes souris présentant un déficit en Scnla, en donnant des instructions à leurs cellules neurales pour générer de tels ARN en utilisant d’autres vecteurs viraux biosécurisés.
Nous nous attendons à ce que la réalisation de ce projet fournisse les preuves de principe nécessaires pour proposer l’application d’une approche similaire aux déficits du gène humain SCN1A, ainsi que la thérapie d’autres épilepsies dues à un nombre de copies de gènes défectueux.
Plus d’informations: www.dravet.eu und www.sissa.it
Validation du modèle souris Dravet
2016
En 2016 nous avons également soutenu un second projet de recherche: la validation d’un modèle de souris pour le syndrome de Dravet que nous avions déjà financé avec DSEF Spain. A ce jour, nous avons envoyé plus de 150 souris à des chercheurs à travers le monde et à des scientifiques qui les utilisent pour découvrir comment le SD apparaît, pourquoi il déclenche des problèmes cognitifs. Ces souris ont également été utilisées pour développer de nouvelles approches comme la thérapie génique. Beaucoup d’autres laboratoires attendent encore de voir si ces souris développent le SD. Ainsi, le projet que nous avons financé cette année a servi à valider l’observation de ces souris pour vérifier dans quelle mesure leurs symptômes peuvent être comparés à ceux des patients avec le SD. Les études ont été réalisées au laboratoire Jackson, aux Etats-Unis (un laboratoire à but non lucratif où ont été générées les souris transgéniques), et ont été coordonnées par DSF Spain. Ces expériences ont été réalisées cet été et les résultats sont en train d’être analysés. Ils sont très prometteurs et nous avons pu confirmer que les souris avec une mutation du SD développent des crises d’épilepsie, des problèmes cognitifs, de l’hyperactivité, de la stéréotypie et de multiples problèmes moteurs. Les souris avec le SD sont très sociables et interagissent avec les autres souris. Ainsi, elles ne semblent pas avoir les problèmes d’interactions sociales qui sont habituellement associés à l’autisme. Cela signifie que les souris que nous avons développées vont pouvoir nous aider à trouver de meilleures façons de traiter non seulement l’épilepsie dans le SD, mais également les problèmes cognitifs, de comportement et moteurs du syndrome. Les chercheurs préparent actuellement une publication scientifique afin de faire connaître leurs résultats et que chacun puisse avoir accès au protocole expérimental. Les résultats seront également présentés aux congrès de la «Society for Neuroscience» et de l’«American Epilepsy Society», à la fin de l’année 2016.
Pharmagenomic high throughput screening
2015-2016
La Dravet Syndrome Foundation Spain mène en collaboration avec l’Université de Barcelone et l’Université Miguel Hernández (Espagne) le projet de recherche ‘Pharmagenomic high throughput screening’. Notre association a pu soutenir ce projet à hauteur de CHF 20’000 fin 2015 et ainsi contribuer à poursuivre ce projet en 2016, maintenant en vie depuis 3 ans. Le but est de tester autant que possible de médicaments reconnus en laboratoire pour vérifier si certains de ces médicaments pourraient parvenir à accroître l’activité des chaînes de sodium Nav 1.1. ou à réduire l’activité des chaines Nav 1.6. Découvrir un composant complètement nouveau avec ces propriétés peut prendre plus d’une dizaine d’années. C’est pourquoi il est important de vérifier s’il existe un médicament déjà reconnu pour une autre maladie qui comporte ces propriétés et pourrait ainsi représenter une option beaucoup plus rapide. Après avoir testé environ 800 médicaments et réalisé de multiples expériences sur chacun d’entre eux pendant plus de trois ans, les chercheurs n’ont pas été en mesure d’identifier un médicament homologué permettant d’accroître l’activité du Nav 1.1. Les chercheurs d’Espagne vont encore vérifier si certains des médicaments testés pourraient agir sur d’autres chaînes de sodium et ainsi indirectement aider à compenser l’activité réduite du Nav 1.1 chez les personnes souffrant du syndrome de Dravet (SD). La société pharmaceutique Lundbeck, qui a développé le Clobazam, a aussi tenté d’identifier de nouveaux composants parmi leurs médicaments qui pourraient accroître l’activité du Nav 1.1. Ses résultats furent également négatifs. A ce jour, les seules molécules qui peuvent activer les chaînes de sodium sont des toxines qui ne peuvent être utilisées pour un usage médical (toxines présentes dans la peau de certaines grenouilles ou de scorpions). Ce projet nous a aidés à comprendre qu’il sera très difficile de trouver des composants qui peuvent activer Nav 1.1 et que nous ne les trouverons pas parmi les médicaments déjà existants. Suite à ces résultats, nous savons que les meilleures possibilités d’élever le nombre de Nav1.1 ne résident pas dans la médecine traditionnelle, mais plutôt dans les nouvelles technologies comme la thérapie génique.
Recherche sur le poisson zèbre
2014-2015
Nous avons cofinancé la recherche sur le poisson zèbre qui est sous la direction du Dr. Alex Crawford de la firme Theracule (Luxembourg) à hauteur de 25’000 Francs, de Juillet 2014 à Juin 2015. En avril 2015, Theracule a pu mettre en service des installations pour 40’000 poissons zèbres avec un système d’alimentation automatique qui offre des conditions idéales pour l’élevage.
Tests de médicaments : une bibliothèque de plus de 7000 médicaments et substances autorisées ont pu être identifiées pendant l’année de financement, afin de tester leur potentiel antiépileptique.
Cognition : cette série d’études a pour buts d’établir si les poissons Dravet sont adéquats pour représenter les déficits cognitifs associés au syndrome de Dravet et de tester de nouveaux antiépileptiques qui puissent prévenir l’émergence de ces déficits. Les premières études en cours depuis l’été 2014 se sont concentrées surtout sur l’optimisation du développement des allevins ainsi que sur la détermination d’autres paramètres nécessaires à l’étude.
Modèle souris Dravet
2013-2015
Grâce au grand nombre de donateurs ayant soutenu l’association depuis sa création, l’Association syndrome de Dravet Suisse co-finance le projet de recherche médicale « Dravet modèle de souris » (2013-2015) de la Dravet Syndrome Foundation Spain. Ce modèle de souris, accessible gratuitement à tous les chercheurs doit faciliter le développement d’un traitement pour le syndrome de Dravet.Les souris Dravet sont là depuis l’été 2015 ! Le développement d’un traitement pour le syndrome de Dravet devrait être significativement facilité par l’accessibilité de ce modèle de souris Dravet à tous les chercheurs. Les chercheurs du monde entier peuvent se procurer des souris Dravet auprès de Jackson Laboratory. Plus d’informations sur l’importance des modèles de souris pour les maladies orphelines, par Julia Isla, Président DSEF, et Ana Mingorance, directeur scientifique de la Dravet Syndrome Foundation Spain, publiées dans le journal «Orphan drug Summit Journal».